С новым пониманием модели болезни Паркинсона исследователи из Школы ветеринарной медицины Университета Пенсильвании определили новую цель для смягчения некоторых из болезней, связанных с мозгом.
Для изучения болезни Паркинсона исследователи обычно подражали последствиям болезни у животных, давая им соединение, известное как MPTP, загрязняющее вещество незаконного наркотика MPPP или синтетический героин. MPTP вызывает повреждение клеток головного мозга, которые реагируют на дофамин нейротрансмиттера, что приводит к проблемам в контроле мышц, включая тремор и затруднение ходьбы.
Нарайан Г. Авадхани, Харриет Эллисон Вудворд, профессор биохимии и заведующий кафедрой биологии животных в Пенне Вет, был старшим автором исследования. Другие члены отдела, вносящие вклад в эту работу, включали Прачи Баджпай, Мишель Сангар, Шильпе Сингх, Вэйган Тан, Сейму Бансал и Джи-Кан Фанг. Соавторами из Университета Вандербильта являются Гутам Чоудхури, Цянь Чэн, Марта В. Мартин и Ф. Питер Гуэнджерих.
Общее понимание механизма MPTP состояло в том, что он вошел в мозг и в конечном итоге превратился в токсичное соединение MPP + ферментом MAO-B, который расположен на митохондриях недопаминергических (или допамин-чувствительных) нейронов. Ученые полагали, что МПП + переносится действием конкретных переносчиков в дофаминергические нейроны, где он ингибирует митохондриальную функцию и приводит к гибели клеток.
В новом исследовании, опубликованном в журнале «Биологическая химия», команда, возглавляемая Пенном, обратила внимание на еще одну молекулу, известную как митохондриальный CYP2D6, который до недавнего времени в основном не был исследован. Предыдущие исследования в лаборатории исследователей показали, что CYP2D6, белок, который преимущественно локализуется в эндоплазматическом ретикулуме клеток, также был нацелен на их митохондрии.
В отличие от МАО-В, связанный с эндоплазматическим ретикулумом CYP2D6, как полагали, защитил от токсичности MPTP. Авторы теперь показывают, что митохондриальный CYP2D6 может эффективно метаболизировать MPTP до токсичного MPP +, что указывает на возможную связь между митохондриальным CYP2D6 и паркинсоном.
«Около 80 процентов населения страны имеют только одну копию CYP2D6, но остальные 20 процентов имеют варианты, и некоторые группы населения имеют несколько копий», – сказал Авадхани. «У этих людей активность митохондриального CYP2D6 может быть высокой, и были корреляции между этими вариантами и частотой болезни Паркинсона».
Работая с первичными клетками нейронов в культуре, исследователи показали, что митохондриальный CYP2D6 может активно окислять MPTP до MPP +. Когда они вводили соединения, которые избирательно ингибировали активность CYP2D6, этот процесс конверсии был в значительной степени остановлен. Дегенерация нейронов также значительно уменьшилась.
«Если мы добавим MPTP к чувствительным к дофамину нейронам, а также добавим ингибитор CYP2D6, мы увидим заметную защиту функции нейронов», – сказал Авадхани. «Мы считаем, что это изменение парадигмы в том, как мы думаем о механизме Паркинсона».
Ряд ингибиторов МАО-В, используемых в клинических условиях для лечения болезни Паркинсона, имеют нежелательные побочные эффекты. Митохондриальный ингибитор CYP2D6 представляет собой гораздо более конкретную и прямую цель и, таким образом, может вызывать меньше побочных эффектов.
Чтобы сделать следующий шаг с этим нахождением, Авадхани и его коллеги разрабатывают модель для животных и используют стволовые клетки для подтверждения значимости роли митохондриального CYP2D6 в развитии симптомов Паркинсона.
Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения и Фондом Харриет Эллисон Вудвард.