Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что труднодоступные, устойчивые к лекарственным средствам лейкемические стволовые клетки (LSC), которые сверхэкспрессируют множественные формы белка, чувствительны и, следовательно, уязвимы к новому раку который в настоящее время разрабатывается.
Выводы, опубликованные в онлайн-выпуске Cell Stem Cell 17 января, открывают возможность того, что такие заболевания, как хроническая миелоидная лейкемия (CML) и некоторые твердые опухолевые раковые опухоли, в сочетании с другими видами терапии, будут более эффективно лечить этим препаратом и с более низкая вероятность рецидива.
Исследователи обнаружили, что соединение, называемое сабутоклаксом, избирательно нацелено на LSC, которые экспрессируют конкретные белковые изоформы, в качестве альтернативы, сплайсинг, фундаментальный процесс, в котором ген способен кодировать несколько белков.
Новый класс препаратов, называемых ингибиторами тирозинкиназы (TKI), таких как имитиниб (Gleevec), gifitinib (Iressa) и сунитиниб (Sutent), стал популярным противораковым лечением. Однако текущие TKI не на 100 процентов эффективны. Например, в случаях CML некоторые LSC, защищенные в костном мозге, ускользают от разрушения, развивают устойчивость к терапии, самовосстанавливаются и в конечном итоге приводят к резкому возврату лейкоза.
Джеймисон и его коллеги обнаружили, что альтернативное сращивание генов BCL2, кодирующих белки, участвующие в апоптозе или запрограммированной гибели клеток, специально способствовало злокачественной трансформации бездействующих предшественников лейкоцитов в LSCs «взрывного кризиса». Кризис взрыва является заключительной фазой ХМЛ, когда избыточные, аномальные лейкоциты вытесняют здоровые клетки, вызывая серьезную дисфункцию.
Что касается клинического значения, они отметили, что сабутоклакс, который подавляет все антиапоптотические белки BCL2, делает эти чувствительные к LSC чувствительные к костному мозгу и более восприимчивым к терапии на основе TKI в дозах, которые не вредят нормальным клеткам-предшественникам.
«Наши результаты показывают, что ингибирование пан-BCL2 будет иметь решающее значение для искоренения стволовых клеток рака в ХМЛ и что существует существенная связь между поколением раковых стволовых клеток, выражением изоформы формы выживания BCL2 и терапевтической резистентностью», – сказал Джеймисон. «Используя новый ингибитор пан-BCL2, мы можем предотвратить терапевтическую резистентность, сенсибилизируя клоны злокачественных стволовых клеток к TKI».
Выводы могут иметь последствия для лечения тяжелых опухолей, таких как рак толстой кишки, предстательной железы, молочной железы и головного мозга, отметил Даниэль Дж. Гофф, первый автор исследования. «Со многими из этих типов опухолей, которые показывают, что они питают раковые стволовые клетки, возникает вопрос о том, может ли экспрессия семейства BCL2, а также переключение изоформы, иметь решающее значение для поддержания стволовых клеток рака в этих заболеваниях», – сказал он. «Если это так, они также могут быть кандидатами на лечение ингибитором BCL2, таким как сабутоклакс».