Фермент ускоряет клонирование злокачественных стволовых клеток при хроническом миелоидном лейкозе

Международная команда, возглавляемая исследователями из Калифорнийского университета в Сан-Диего, определила ключевой фермент в процессе перепрограммирования, который способствует клонированию злокачественных стволовых клеток и росту хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), рака крови и мозг, который, по мнению экспертов, растет в распространенности.

Выводы опубликованы в 24-дневном онлайн-издании Трудов Национальной академии наук (PNAS).

Несмотря на появление новых методов лечения, таких как ингибиторы тирозинкиназы, ХМЛ и другие лейкозы, остаются проблематичными, потому что некоторые раковые стволовые клетки избегают разрушения и, в конечном счете, регенерируют себя, процесс стволовых клеток, известный как самообновление, которое может привести к возврату и распространению (метастазы ) болезни.

В статье PNAS главный исследователь Catriona HM Jamieson, доктор медицинских наук, адъюнкт-профессор медицины UC San Diego, с коллегами из США, Канады и Италии, сообщает, что воспаление, связанное с развитием рака, повышает активность фермент, называемый аденозиндезаминазой или ADAR1.

Выраженный во время эмбриогенеза, чтобы помочь развитию клеток крови, ADAR1 впоследствии отключается и запускается вирусными инфекциями, где он защищает нормальные гемопоэтические стволовые клетки от атак. Однако в стволовых клетках лейкемии чрезмерная экспрессия ADAR1 усиливает распространение РНК, что приводит к большей самообновлению и терапевтической устойчивости злокачественных стволовых клеток.

Полученные результаты основаны на предыдущих исследованиях Джеймисона и других, которые разъясняют влияние РНК-расклинивания и нестабильности. «Люди обычно думают о нестабильности ДНК при раке, но в этом случае РНК отредактируется ферментами, которые действительно имеют значение с точки зрения генерации раковых стволовых клеток и устойчивости к традиционной терапии».

Описанный процесс редактирования РНК, который встречается в контексте человеческих и других специфических последовательностей приматов, также подчеркивает важность решения проблемы воспаления как «существенного фактора рецидива рака и терапевтической устойчивости», – сказал Джеймисон. Он также представляет новую цель для будущих методов лечения.

«ADAR1 – это фермент, который может быть специально нацелен с помощью небольшого ингибитора молекулы, подход, который мы уже использовали эффективно с другими ингибиторами», – сказал Джеймисон. «Если мы сможем заблокировать способность стволовых клеток лейкемии использовать ADAR1, если мы сможем сбить этот путь, возможно, мы сможем вернуть стволовые клетки на правильный путь и прекратить злокачественное клонирование».

CML – это рак, инициированный мутантным геном BCR-ABL в кроветворных стволовых клетках, что приводит к расширению лейкоцитов и их предшественников. Он обычно медленно растет и часто не диагностируется до более поздних этапов, когда может произойти внезапное резкое увеличение количества злокачественных клеток, известных как взрывной кризис. Медианный возраст диагноза – 66 лет; заболеваемость увеличивается с возрастом. Несмотря на огромные успехи в терапии ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL, большинство пациентов рецидивируют, если терапия прекращается, отчасти в результате снижения активности стволовых клеток бездействия. Эта работа предлагает новый механизм для преодоления резистентности к раковой стволовой клетке к терапии, которая может предотвратить рецидив и прогрессирование.

Предполагаемая распространенность ХМЛ в Соединенных Штатах составляет 70 000 человек с заболеванием, к 2050 году прогнозируется неуклонное увеличение примерно до 181 000. CML инициируется мутантным геном BCR-ABL, но ученые еще не определили причину мутации.