Аутичноподобное поведение может быть частично устранено путем нормализации чрезмерных уровней синтеза белка в мозге, команда исследователей обнаружила в исследовании лабораторных мышей. Результаты, которые появляются в последнем выпуске Nature, обеспечивают путь к созданию фармацевтических препаратов, предназначенных для лечения расстройств аутистического спектра (ASD), которые связаны с уменьшением навыков общения, ослаблением коммуникационных способностей и повторяющимся поведением.
«Создание лекарственного средства для решения проблемы ASD будет затруднительным, но эти результаты дают потенциальный путь, чтобы добраться туда», – сказал Эрик Кланн, профессор Центра нейронной науки Нью-Йоркского университета и старший автор исследования. «Мы не только подтвердили общую связь для нескольких таких расстройств, но также подняли захватывающую возможность того, что могут пострадать поведенческие расстройства этих людей с ASD».
Другие соавторы исследования включали исследователей из Калифорнийского университета, Сан-Франциско (UCSF) и трех французских учреждений: Aix-Marseille Universite ‘; Национальный институт лекций и исследований (INSERM); и Le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS).
Исследователи сосредоточились на гене EIF4E, мутация которого связана с аутизмом. Предполагалось, что мутация, вызывающая аутизм, увеличивает уровни eIF4E, белкового продукта EIF4E и приводит к преувеличенному синтезу белка. Чрезмерная передача сигналов eIF4E и преувеличенный синтез белка также могут играть определенную роль в ряде неврологических расстройств, включая хрупкий синдром Х (FXS).
В своих экспериментах исследователи исследовали мышей с повышенным уровнем eIF4E. Они обнаружили, что эти мыши имели преувеличенные уровни синтеза белка в головном мозге и демонстрировали поведение, подобное тем, которые были обнаружены у аутичных индивидуумов – повторяющиеся поведения, такие как многократное захоронение мраморов, уменьшение социального взаимодействия (исследование контролировало взаимодействие с другими мышами) и поведенческую негибкость (пострадавшие мыши не смогли перемещаться по лабиринтам, которые были слегка изменены из тех, которые они ранее разрешили). Исследователи также обнаружили измененную связь между нейронами в областях мозга, связанными с ненормальным поведением.
Чтобы исправить эти аутично-подобные поведения, исследователи затем протестировали препарат 4EGI-1, который уменьшает синтез белка, вызванный повышенными уровнями eIF4E. Через этот препарат они предположили, что они могут вернуть продукцию белка пораженных мышей до нормального уровня, а вместе с ним и обратное поведение, связанное с аутизмом.
Последующие эксперименты подтвердили их гипотезы. Мышам было меньше шансов участвовать в повторяющихся поведении, более вероятно, взаимодействовать с другими мышами, и им удавалось управлять мазками, которые отличались от тех, которые были ранее решены, тем самым демонстрируя повышенную гибкость поведения. Дополнительное исследование показало, что эти изменения, вероятно, были связаны с сокращением производства белка – уровни вновь синтезированных белков в мозге этих мышей были аналогичны уровням обычных мышей.
«Эти данные свидетельствуют о бесценной модели мыши для аутизма, в которой многие лекарства, которые нацелены на eIF4E, могут быть протестированы», – добавил соавтор Davide Ruggero, адъюнкт-профессор Школы медицины UCSF и отдела урологии. «К ним относятся новые соединения, которые мы разрабатываем для нацеливания на гиперактивацию eIF4E при раке, которые также могут быть потенциально терапевтическими для пациентов с аутизмом».
Другими соавторами исследования были: Эмануэла Сантини, ведущий автор исследования, Thu Huynh, Andrew MacAskill, Адам Картер и Ханох Кафзан из Центра нейронной науки Нью-Йоркского университета; и Филипп Пьер из Экс-Марсельского университета, INSERM и CNRS.
Исследование было поддержано грантами от Национального института здоровья (NS034007, NS047384, NS078718 и CA154916), наградой Министерства обороны, проводимой в соответствии с законами США (W81XWH-11-1-0389) и Wellcome Trust.