Известный для контроля обработки глюкозы, SIRT6 также подавляет рост опухоли.
Белок, который, как известно, регулирует, как клетки обрабатывают глюкозу, также представляется опухолевым супрессором, добавляя к потенциалу, что терапия, направленная на клеточный метаболизм, может помочь подавить рост опухоли
В выпуске Cell от 7 декабря исследовательская группа сообщает, что клетки, лишенные фермента SIRT6, которые контролируют, как клетки обрабатывают глюкозу, быстро становятся злокачественными. Они также обнаружили доказательства того, что неконтролируемый гликолиз, этап нормального метаболизма глюкозы, может приводить к образованию опухолей в отсутствие SIRT6 и что подавление гликолиза может остановить образование опухоли.
«Наше исследование дает убедительные доказательства того, что SIRT6 может функционировать в качестве опухолевого супрессора, регулируя гликолитический метаболизм в раковых клетках», – сказал Рауль Мостославский, помощник профессора медицины HMS в Большом Центре рака Массачусетса и старший автор статьи. «Критически наши результаты показывают, что при опухолях, вызванных низкими уровнями SIRT6, лекарственные средства, которые могут ингибировать гликолиз, в настоящее время являющуюся предметом горячих исследований среди биотехнологических компаний, могут иметь терапевтические преимущества».
Гипотеза о том, что переключатель в способе клеточной обработки глюкозы может вызвать образование опухолей, впервые была предложена в 1920-х годах немецким исследователем Отто Варбургом, который позже получил Нобелевскую премию за открытия в клеточном дыхании. Он заметил, что, хотя метаболизм глюкозы обычно представляет собой двухстадийный процесс, включающий гликолиз в клеточной цитоплазме с последующим клеточным дыханием в митохондриях, в раковых клетках скорость гликолиза до 200 раз выше. Утверждение Варбурга о том, что этот переключатель при переработке глюкозы является основной причиной рака, не задерживается, поскольку последующие исследования подтверждают роль мутаций в онкогенах, которые могут стимулировать рост опухоли, если они сверхэкспрессируются, и опухолевые супрессоры, которые обычно контролируют клеточную пролиферацию. Но недавние исследования предположили, что изменения в клеточном метаболизме могут быть частью процесса, посредством которого активированные онкогены или инактивированные опухолевые супрессоры стимулируют образование рака.
Исследование, проведенное в 2010 году под руководством Мославского, показало, что отсутствие SIRT6-одного из семейства белков, называемых сиртуинами, которые регулируют многие важные биологические пути, похоже, «переворачивает переключатель» от нормальной обработки глюкозы до избыточных показателей гликолиза, наблюдаемых в раковых клетках. Настоящее исследование было специально разработано для исследования того, что контроль SIRT6 метаболизма глюкозы также подавляет образование опухоли. Исследовательская группа впервые показала, что культивируемые клетки кожи у эмбриональных мышей, не имеющих SIRT6, быстро и быстро формировали опухоли при инъекции взрослым мышам. Они также подтвердили повышенный уровень гликолиза в клетках, лишенных SIRT6 и в опухолевых клетках, и обнаружили, что образование опухолей через дефицит SIRT6, по-видимому, не связано с активацией онкогена.
Анализ образцов опухолей у пациентов обнаружил снижение экспрессии SIRT6 у многих из них, особенно в опухолях колоректального и поджелудочного характера. Даже среди пациентов, у которых опухоли оказались более агрессивными, более высокие уровни экспрессии SIRT6 могут задерживаться или, для некоторых, предотвращать рецидив. В модели мыши, запрограммированной на разработку многочисленных полипов толстой кишки, исследователи показали, что отсутствие экспрессии SIRT6 в кишечнике утроило образование полипов, многие из которых стали инвазивными опухолями. Лечение животных гликолитическим ингибитором значительно уменьшало образование опухолей даже в отсутствие SIRT6.
«Наши результаты показывают, что, по крайней мере, при некоторых раках, ингибирование гликолитического метаболизма может стать сильным альтернативным способом остановить рост рака, возможно, действуя синергически с существующими противоопухолевыми терапиями», – сказал Мославский. «Раковый метаболизм только недавно стал признаком опухолевого генеза, и область быстро расширяется. Благодаря текущим темпам исследований и скорости, с которой некоторые фундаментальные открытия переходят в трансляционные исследования, вполне вероятно, что лекарства, нацеленные на метаболизм раковых клеток, могут быть доступны пациентам в ближайшем будущем ».