Биологи считают, что длинные некодирующие молекулы РНК необходимы для регулирования дифференцировки эмбриональных стволовых клеток в клетки сердца.
Когда человеческий геном был секвенирован, биологи были удивлены, обнаружив, что очень мало генома – менее 3% – соответствует белкам, кодирующим гены. Что, подумали они, это все остальное, что делает ДНК?
Оказывается, что большая часть его кодирует генетические фрагменты, известные как длинные некодирующие РНК, или lncRNAs. В последние годы ученые обнаружили, что эти молекулы часто помогают регулировать, какие гены включаются или выходят внутри клетки. Однако мало известно о специфических ролях тысяч обнаруженных до сих пор lncRNA.
В новом исследовании биологи MIT определили важную роль для lncRNA, которую они назвали «Braveheart». Эта lncRNA, по-видимому, стимулирует стволовые клетки трансформироваться в клетки сердца во время дифференцировки эмбриональных стволовых клеток мыши (ESC); исследователи подозревают, что lncRNAs могут контролировать этот процесс и у людей. Если это так, то больше узнать о lncRNAs можно было бы предложить новый подход к разработке регенеративных препаратов для пациентов, сердца которых были повреждены сердечно-сосудистыми заболеваниями или старением.
«Это открывает новую дверь для того, что мы можем сделать, и как мы можем использовать lncRNAs для индукции конкретных типов клеток, которые были полностью неисследованы», – говорит Карла Клаттенхофф, постдоктор в отделе биологии MIT и один из ведущих авторов статьи описывая результаты в онлайн-редакции Cell от 24 января.
MIT postdoc Johanna Scheuermann также является ведущим автором этой статьи. Старший автор – Лори Бойер, Ирвин и Хелен Сизер, член-корреспондент по биологии в Массачусетском технологическом институте.
Исследователи обнулялись в lncRNA Braveheart, потому что они заметили, что она изобилует как в ESC, так и в дифференцировке сердечных клеток. В новом исследовании они обнаружили, что без нормального уровня lncRNA Braveheart мышиные ESC не развивали ни один из трех основных типов сердечных клеток, которые включают сердечно-сосудистую систему – кардиомиоциты (которые составляют сердечную мышцу), гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки.
Они также показали, что Braveheart контролирует ген, известный как главный регулятор дифференциации клеток сердца у позвоночных животных. Этот ген, называемый MesP1, инициирует каскад из сотен генов, необходимых для развития сердца. Однако без Braveheart этот процесс никогда не начинается.
Исследователи обнаружили, что Braveheart контролирует каскад, взаимодействуя с белковым комплексом, известным как комплекс PRC2, который обычно находится поверх ДНК, блокируя MesP1 и другие гены, необходимые для развития сердечных клеток. Когда Braveheart взаимодействует с ним, сеть MesP1 активируется, и развитие сердца продолжается.
«Эта статья, безусловно, является первым шагом на пути к тому, что нам нужно сделать, что более фундаментально понимает биологическую роль этих некодирующих РНК», – говорит Рамин Шейхаттар, профессор генной регуляции и выражения в Институте Вистар в Филадельфии.
Shiekhattar, который не был частью исследовательской группы, добавляет, что следующие важные шаги включают в себя более подробное расшифрование механизма того, как эта lncRNA оказывает влияние, и тестирование того, что происходит, когда lncRNA выбивается у мышей.
Согласно данным команды Массачусетского технологического института, LncRNAs также могут вносить вклад в специфическую для вида сложность органов, таких как сердце. Это может помочь объяснить, почему человеческое сердце намного сложнее, чем, например, сердце мух, хотя оба вида используют многие из тех же самых генов, кодирующих сердечный белок.
«Мы считаем, что добавленная сложность может исходить из некодирующей части генома, и мы думаем, что вовлечены lncRNAs», – говорит Scheuermann.
Исследователи теперь ищут другие lncRNAs, которые функционируют в сердечном развитии у мышей, а также ищут человеческие lncRNAs, вовлеченные в дифференцировку сердечной клетки. Пока они не нашли прямого человеческого аналога Braveheart, что неудивительно, говорит Клаттенхофф, поскольку lncRNAs имеют тенденцию развиваться гораздо быстрее, чем гены, кодирующие белок. Тем не менее, они ожидают выявления многих новых lncRNAs, которые играют важную роль в развитии сердца человека и обнаруживают, что мутации в lncRNAs будут способствовать сердечно-сосудистым заболеваниям.
Исследование финансировалось Фондом исследований рака Дэймона Руньяна, Национальными институтами здравоохранения, премией за лидерство в сердечно-сосудистых заболеваниях Уоткинса, Научным фондом наук о жизни, Европейской организацией молекулярной биологии и Фондом семьи Ричарда и Сьюзан Смит.