Препараты, которые в настоящее время тестируются, обещают лечение пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, наследственное заболевание, которое поражает около одного из 3600 мальчиков и приводит к дегенерации мышц и, в конечном счете, смерти.
Теперь ученые из Лос-Анджелеса определили дополнительный препарат – тот, который уже одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и используется на людях – это дает мощный импульс терапии, которая сейчас тестируется в клинических испытаниях. Они надеются, что при использовании в комбинации препараты будут давать один-два удара, которые преодолеют генетические мутации, которые вызывают мускульную дистрофию Дюшенна (DMD), восстанавливают недостающий белок, необходимый для правильной функции мышц, и позволяют пациентам, затронутым заболеванием, ведут относительно нормальные жизни.
Препарат, называемый дантролен, был обнаружен после того, как исследователи исследовали тысячи малых молекул, используя высокопроизводительный метод молекулярного скрининга, который позволяет им тщательно анализировать многие молекулы в одно и то же время, сказали старшие авторы исследования д-р Стэнли Нельсон, профессор Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе генетики человека, и Кэрри Мичели, профессора микробиологии, иммунологии и молекулярной генетики Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.
Дантролен – это миорелаксант, который используется для лечения злокачественной гипертермии, редкого, опасного для жизни расстройства, вызванного общей анестезией. Он также используется для лечения тяжелых мышечных спазмов.
«Дантролен – такой привлекательный кандидат для тестирования на этом заболевании, поскольку он уже утвержден и безопасно используется у людей на протяжении десятилетий, и нам не придется проходить долгий и дорогостоящий процесс разработки лекарств», – сказал Нельсон. «Нам было очень приятно узнать, что этот препарат, похоже, работает синергетически с тестируемыми препаратами сейчас у мальчиков с МДД».
Исследование появилось 12 декабря в рецензируемом журнале Science Translational Medicine.
Исследование Микели и Нельсона, которые состоят в браке, обусловлено не только научным любопытством. Их младшему сыну, Дилану, 11, был поставлен диагноз МДД в 2004 году. Хотя он все еще амбулаторный – многие пациенты с МДД нуждаются в использовании инвалидных колясок примерно к 10 годам – Дилан больше не может бегать или подниматься по лестнице, и он не может стрелять в баскетбол над его головой, как и другие мальчики его возраста. Несмотря на эти проблемы, Микели сказал, что Дилан остается счастливым, забавным и занятым мальчиком, полным жизни и страсти.
«Мы вошли в эту область из-за диагноза нашего сына, но мы надеемся, что наше исследование поможет многим другим», – сказала она. «Есть лекарства, которые могут помочь справиться с симптомами болезни, но ничего не меняют свой курс. Мы пытаемся исправить дефект, который вызывает DMD с очень персонализированной генетической медициной ».
DMD вызван мутациями в гене Duchene, который расположен на Х-хромосоме и необходим для правильной функции мышечных клеток. Эти мутации запрещают продуцирование дистрофина белка, приводя к ухудшению состояния мышц, а также сердца и дыхательной системы. Эксон – последовательность ДНК – или несколько экзонов удаляются в мутантном геном, заставляя клеточное оборудование «пропускать» экзон; то, что когда-то читаемая генетическая инструкция, таким образом, стала нечитаемой.
Препараты, которые тестируются у мальчиков с ДМД, теперь используют небольшие фрагменты ДНК, называемые антисмысловыми олигонуклеотидами, которые действуют как молекулярные «пятна», что позволяет производить дистрофин. Испытания до сих пор показали, что лечение экзоном-пропуском работает. Однако недостаточное количество дистрофина вырабатывается для нормальной нормальной функции мышц. Нельсон и Микели искали молекулы, которые могли бы дать толчок лекарствам, пропускающим экзоны, чтобы пациенты с ДМД могли продуцировать достаточное количество дистрофина для более нормальной функции мышц.
Микели и Нельсон, члены Исследовательского центра Broad Stem Cell Research at UCLA, использовали стволовые клетки, специфичные для пациента, DMD, перепрограммировали их в мышечные клетки и затем обрабатывали клетки с помощью препаратов, пропускающих экзоны. Методика молекулярного скрининга затем добавила тысячи клеток к клеткам, и результаты были проанализированы путем изучения обработанных клеток, чтобы увидеть, какие клетки реагируют на молекулу. Дантролен показал обещание, сказал Нельсон.
В сотрудничестве с Мелиссой Спенсер, профессором неврологии в UCLA, ученые проверили комбинацию в модели мыши DMD. Животных обрабатывали дантроленом в сочетании с препаратами, пропускающими экзоны. Обработанные мыши продуцировали больше дистрофина и показали улучшенную функцию мышц. Тесты показали, что мыши DMD, обработанные комбинированной терапией, были значительно сильнее, чем те, которые не были.
DMD, наиболее распространенный из смертельных связанных с ДНК заболеваний, связанных с детства, обычно приводит к смерти от респираторной или сердечной недостаточности в подростковом возрасте или в начале 20-х годов. Микели и Нельсон надеются, что их комбинированная терапия может привести к увеличению продолжительности жизни у мальчиков с МДД.
«Наша надежда состоит в том, что этим мальчикам не придется умирать так молод и страдать от прогрессирующей дегенерации мышц и потери мобильности, которую они сейчас делают», – сказал Микели. «Мы надеемся найти терапию, которая, по крайней мере, приводит к гораздо более мягким симптомам и задержкам на многие годы возникновения этой болезни».
Двигаясь вперед, Нельсон и Микели будут продолжать свои исследования с целью перевода своих результатов со скамейки на кровать. Пара получила грант в размере 6 млн. Долл. США от Калифорнийского института регенеративной медицины для проведения долгосрочных исследований их комбинированной терапии на мышах для обеспечения того, чтобы он мог восстанавливать уровни дистрофина до нормального или почти нормального уровня. Они также изучат, могут ли пациенты с МДД с другими мутациями пользоваться комбинированной терапией. Они надеются, что их работа приведет к клиническим испытаниям, которые тестируют препараты, пропускающие экзоны, вместе с дэнтроленом или дэнтролен-подобными препаратами вместе с мальчиками с МДД.
«Эти результаты подчеркивают ценность комбинированной терапии и повторное применение одобренных FDA лекарств в качестве мощных трансляционных стратегий», – говорится в исследовании.
Семилетнее исследование, проведенное в трех лабораториях UCLA, финансировалось Фондом для искоренения Дюшенна, Министерства обороны и Национального института артрита и костно-мышечных заболеваний. Это было выполнено в Центре мышечной дистрофии Дюшенна в UCLA.
