Одна эмбриональная стволовая клетка может развиться в более чем 200 специализированных типов клеток, которые составляют наше тело. Этот процесс созревания называется дифференцированием и жестко регулируется посредством строгого контроля активности генов. Если регулирование теряется, специализированные ячейки не могут правильно развиваться во время разработки. В зрелом возрасте специализированные клетки могут забыть свою идентичность и превратиться в раковые клетки.
Исследования BRIC, Копенгагенского университета, определили решающую роль молекулы Fbxl10 в дифференциации эмбриональных стволовых клеток и предлагают молекулу в качестве новой потенциальной мишени для терапии рака.
«Наши новые результаты показывают, что эта молекула необходима для функции одного из важнейших молекулярных переключателей, который постоянно регулирует активность наших генов. Если Fbxl10 отсутствует в эмбриональных стволовых клетках, клетки не могут дифференцироваться должным образом, и это может привести к дефектам развития », – говорит профессор Кристиан Хелин, возглавляющий исследовательскую группу за новыми результатами.
Белок-комплексы Polycomb PRC1 и PRC2 являются одними из наиболее важных генетических переключателей, которые контролируют судьбу отдельных клеток за счет отрицательной регуляции активности генов. Механизм, с помощью которого КНР завербовываются в ДНК, является неуловимым, поскольку они не способны напрямую связывать ДНК. Новые результаты исследовательской группы Helin предоставляют механизм для того, как КНР завербовываются в гены, которые должны молчать.
«Наши результаты показывают, что Fbxl10 необходим для рекрутирования PRC1 генам, которые должны замолчать в эмбриональных стволовых клетках. Fbxl10 связывается непосредственно с ДНК и PRC1, и таким образом он служит для приведения PRC1 в конкретные гены. Когда PRC1 связан с ДНК, он может модифицировать связанные с ДНК белки, которые приводят к глушению гена, с которым он связывается », – говорит постдок Сюдун Ву, который возглавил экспериментальную часть исследования.
Fbxl10 является потенциальной мишенью для лечения рака
Сроки активности генов не только имеют решающее значение в процессе развития, но должны поддерживаться на протяжении всей жизни любой клетки. Некоторые гены активны в определенное время, но неактивны в другое время .. Здесь PRC1 вступает в игру. PRC1 динамически завербовывается и диссоциируется из генов в соответствии с потребностями нашего организма. Когда рак поражает, эта жесткая регуляция активности генов часто теряется, а клетки блокируются на менее дифференцированной стадии. Эта потеря дифференциации и накопление других мутаций позволяют раковым клеткам проходить неопределенное самообновление через бесконечные клеточные деления, способность нормальных дифференцированных клеток запрещена посредством жесткой регуляции генов.
«Учитывая возникающие связи между раком и стволовыми клетками, наши результаты могут предполагать, что аберрантная активность Fbxl10 может нарушить функцию PRC и способствовать отсутствию дифференциации в наших клетках. Это заставляет задуматься о том, может ли блокирование функции Fbxl10 быть стратегией опухолевой терапии », – говорит Сюдун Ву.
И это именно то, что исследователи хотят попробовать. В сотрудничестве с биотехнологической компанией EpiTherapeutics исследователи хотят разработать ингибиторы для Fbxl10 в качестве потенциальной новой терапии рака.
Оригинальная статья: результаты опубликованы в журнале Molecular Cell 7 февраля 2013 года: Wu et al .: Fbxl10 / Kdm2b Новобранцы рекомпрессионного комплекса Polycomb с 1 по CpG и регулируют Ubiquitylation H2A.