Бактерии, которые вызывают анаплазмоз клещевого заболевания у людей, создают собственный продовольственный запас путем захвата процесса в клетках-хозяевах, которые обычно должны помочь убить патогенные ошибки, обнаружили ученые.
Эта бактерия Anaplasma phagocytophilum (Ap) выделяет белок, который может начать этот процесс. Белок связывается с другим белком, продуцируемым лейкоцитами, и эта связь создает отсеки, которые питают питательные вещества хозяев-хозяев для кормления бактерий, что позволяет их рост внутри лейкоцитов.
Обнаружение противоречит традиционной мудрости большинства бактерий, которые пытаются избежать этого клеточного процесса. Вызывается аутофагия, процесс позволяет клетке переваривать части себя для производства энергии, когда она испытывает голод. Но эта пищеварительная функция также вводится иммунной системой, чтобы помочь очистить некоторые внутриклеточные патогены, включая те, которые вызывают сальмонеллез или шигеллез.
Однако бактерия Ap запускает, а затем манипулирует процессом аутофагии в свою пользу.
«Это исследование показывает, как бактерии разрушают естественные процессы», – сказал Ясуко Рикихаса, профессор ветеринарных биологических наук в Университете штата Огайо и ведущий автор исследования. «Они создают собственное продовольственное снабжение через клеточный механизм, который вредит другим инфекционным бактериям. И поскольку этот процесс не вызывает воспаления, они делают это очень осторожно, становясь инсайдером, который в конечном итоге убивает клетку-хозяина ».
Находка может помочь выявить новые цели для лекарств для лечения этой инфекции, которая является редким, но возникающим инфекционным заболеванием, которое может быть смертельным для пожилых людей и людей с нарушенной иммунной системой. Текущей обработкой первой линии является антибиотик доксициклин.
Также известный как человеческий гранулоцитарный анаплазмоз, заболевание поражает более 1000 человек в год в Соединенных Штатах, по сравнению с 348 зарегистрированными случаями в 2003 году, согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний. Он передается людям путем укусов клещей, в основном, из тигрового черного и западного черного нога.
Исследование появилось в Интернете на этой неделе в раннем издании «Трудов Национальной академии наук».
Ap бактерия выделяет вещества для выполнения процесса, напоминающего спаривание, для заражения клеток-хозяев, прежде всего гранулоцитарного класса лейкоцитов, которые отбивают вторгающиеся патогены. Лаборатория Рикишиса ранее идентифицировала белок под названием Ats-1, который секретируется бактериями Ap во время этого процесса.
В этом новом исследовании исследователи обнаружили, что один раз внутри клеток-хозяев Ats-1 связывается с другим белком, называемым Beclin 1, который является частью системы молекул, участвующих в самых ранних стадиях процесса аутофагии.
Ученые заметили, что когда эти два белка связываются, они создают небольшие пузырьки, известные как везикулы. Через серию экспериментов исследователи определили, что эти пузырьки были фактически аутофагосомами – пузырноподобными отделениями, которые образуются как клетки, готовые пройти аутофагию.
Они смогли подтвердить это, визуализировав везикулы, чтобы определить, что у них есть контрольная двойная мембрана, характерная для аутофагосом, и путем тестирования на присутствие других соединений, которые служат маркерами инициирования процесса переваривания клеток.
При нормальных обстоятельствах аутофагосомы содержат питательные вещества, которые должны быть переварены и переработаны для других целей – но в этом случае бактерии берут эти питательные вещества, чтобы способствовать их собственному росту.
То, что Ats-1 может начать этот процесс сам по себе, представляет собой редкую силу для одного белка.
«Мы считаем, что это первый бактериальный белок, который был найден для этого», – сказал Рикихаса, также следователь в Центре биологии микробного интерфейса штата Огайо и комплексном онкологическом центре штата Огайо. «Ац-1 инициирует раннюю стадию аутофагосомы, затем собирает питательные вещества из основного тела клетки-хозяина и закрывает слои».
Большая часть действия бактериального роста происходит в специальном отсеке, который обычно не содержит много питательных веществ. Но после того, как Apbacterial protein начнет этот процесс получения аутофагосом, которые могут содержать питательные вещества, эти пузырьки сливаются с купе, создавая постоянный запас пищи в месте репликации и роста бактерий.
Исследователи показали это путем дальнейшей визуализации пузырьков, чтобы определить, что белок маркера аутофагии можно найти как внутри, так и снаружи бактериальных отделений роста. Они также показали, что инфицированные клетки не содержат никаких лизосом, которые являются частями клеток, которые выполняют фактическое пищеварение и деградацию инородных тел во время аутофагии.
Эксперимент на мышах с дефицитом белка Beclin 1 показал, что уровни инфекции были намного ниже, если у мышей был низкий уровень этого белка, что подтвердило его роль в связывании с Ats-1 и продуцирование аутофагосом для развития инфекции. В клеточных культурах исследователи также показали, что когда Ats-1 был сверхпродуманным, бактерии росли в 10 раз эффективнее, чем в клетках, в которых был продуцирован несвязанный белок.
Вся эта деятельность позволяет бактериям оставаться скрытыми от иммунной системы, потому что индукция аутофагии считается нормальной функцией клеток, и она не вызывает воспаления, которое набирало бы истребителей инфекции на место. Вместо этого бактерии Ap успешно устраиваются внутри гранулоцитов и неуклонно растут в течение нескольких дней до тех пор, пока они не разорвут клетки-хозяева и не создадут сильный иммунный ответ – что делает зараженного человека больным.
В одном заключительном эксперименте Rikihisa и его коллеги блокировали производство аутофагосомы в Ap-инфицированных клетках с использованием экспериментального препарата, называемого 3-MA. Когда этот процесс был заблокирован, рост бактерий резко снизился.
3-MA является токсичным для человека, но его эффективность в блокировании инфекционных свойств клеток Ap в клетках позволяет предположить, что его структура может служить основой для безопасного препарата с небольшой молекулой, сказал Рикихиса.
«Подобное соединение может быть потенциальным средством для ингибирования роста бактерий», – сказала она.
Уточнение силы Ats-1 в индуцировании аутофагии также предполагает, что этот белок может стать важным инструментом в дальнейших исследованиях этого сложного клеточного процесса, который остается плохо понятым, добавила она.