Международная команда, возглавляемая исследователями из Калифорнийского университета в Сан-Диего, открыла, что «случайные» мутации в геноме не так уж и случайны. Их исследование, которое будет опубликовано в журнале Cell 21 декабря, показывает, что последовательность ДНК в некоторых регионах генома человека довольно летучая и может мутировать в десять раз чаще, чем остальная часть генома. Гены, связанные с аутизмом и различными другими расстройствами, имеют особенно сильную тенденцию к мутации.
Кластеры мутаций или «горячих точек» не уникальны для генома аутизма, а скорее являются неотъемлемой характеристикой генома человека, по словам главного исследователя Джонатана Себата, доктора философии, профессора психиатрии и клеточной и молекулярной медицины, а также руководителя Центра Beyster для Молекулярная геномика нейропсихиатрических заболеваний в Калифорнийском университете в Сан-Диего.
«Наши результаты дают некоторое представление о лежащей в основе основы аутизма, – что, к удивлению, геном не стесняется заниматься своими важными генами, – сказал Себат. «Напротив, болезнетворные гены, как правило, гиперустойчивы».
Себат и сотрудники из Ради детской больницы Сан-Диего и геномного центра BGI в Китае секвенировали полные геномы идентичных близнецов с расстройством спектра аутизма и их родителями. Когда они сравнивали геномы близнецов с геномами своих родителей, ученые идентифицировали много мутаций «зародышевой линии» (генетические варианты, которые присутствовали в обеих близнецах, но не присутствовали у их матери или отца).
Почти 600 мутаций зародышевой линии – из общего количества 6 миллиардов пар оснований были обнаружены в 10 парах идентичных двойников, секвенированных в исследовании. В каждом ребенке было обнаружено в среднем 60 мутаций.
«Общее количество мутаций, которые мы обнаружили, не удивительно, – сказал Себат, – это именно то, чего мы ожидаем, основываясь на нормальной скорости мутации человека». То, что авторы действительно удивило, было то, что мутации, как правило, группировались в определенных регионах геном. Когда ученые внимательно изучили места мутации, они смогли определить причины, по которым некоторые геномные районы «горячие», в то время как другие регионы холодные.
«Мутабельность может быть объяснена внутренними свойствами генома, – сказал постдокторский исследователь Калифорнийского университета Сан-Диего Якоб Майклсон, ведущий автор исследования. «Мы могли точно предсказать скорость мутации гена на основе локальной последовательности ДНК и ее структуры хроматина, что означает способ упаковки ДНК».
Исследователи также отметили некоторые замечательные примеры кластеризации мутаций у отдельного ребенка, где внезапно произошел поток мутаций. «Когда несколько мутаций происходят в одном и том же месте, такое событие имеет больший шанс разрушить ген», – сказал Майклсон.
Исследователи предположили, что гиперминуемые гены могут иметь отношение к болезни. Когда они предсказали скорость мутации для генов, авторы обнаружили, что гены, которые были связаны с аутизмом, были более изменчивыми, чем средний ген, что указывает на то, что некоторые из генетических преступников, которые способствуют аутизму, являются точками мутации.
Авторы наблюдали аналогичную тенденцию для других генов болезни. Гены, связанные с доминирующими нарушениями, как правило, были сильно изменчивыми, тогда как частота мутаций была ниже для генов, связанных со сложными признаками.
«Мы планируем сосредоточиться на этих горячих точках мутации в наших будущих исследованиях», – сказал Себат. «Секвенирование этих регионов у большего числа пациентов позволило нам идентифицировать больше генетических факторов риска аутизма».