Бактерии – один из самых успешных колонизаторов планеты. Их можно найти практически во всех средах, которые мы знаем – от самых глубоких океанов до кислых озер, внутри и на наших телах. И история медицины – это борьба, чтобы победить их.
Одной из причин успеха бактерий является их быстрый рост (некоторые делят каждые 20 минут) и способность быстро мутировать и обмениваться генетическим кодом (их ДНК). Эти факторы способствуют быстрой эволюции, которая сегодня привела к появлению резистентности к лекарственным средствам у бактерий. Эти бактерии в конечном итоге превращаются в мультирезистентные (MDR) бактерии или «супербуки», которые практически невозможно контролировать. Некоторые бактериальные инфекции настолько трудно искоренить, что ампутация является единственным вариантом, доступным для врачей.
Но плохие новости на этом не заканчиваются.
Есть подмножество бактерий, называемых грамотрицательными бактериями. У них есть дополнительный барьер вокруг них (дополнительная мембрана), который может блокировать проникновение наркотиков, и это делает их все труднее убивать. Даже если препарат может проникнуть внутрь, эти супербуги часто способны откачивать антибиотик из бактерий или дезактивировать его ферментами, которые делают наркотик бесполезным.
Антибиотики должны быть очень безопасными для использования и иметь минимальные или никакие побочные эффекты. Традиционно большинство антибиотиков были получены из натуральных продуктов, выделенных из разных грибов и бактерий. Было меньшее количество антибиотиков, которые были получены из соединений, химически синтезированных в лаборатории.
Но открытие нетоксичных, новых антибиотиков из бактерий и грибов становится все более трудным, поскольку исчерпывающий поиск новых источников натуральных продуктов продолжается уже более 70 лет. Альтернативные – химически синтезированные молекулы – имеют свои проблемы, так как многие из них не могут достичь своей биологической цели внутри бактерий из-за упомянутых выше барьеров.
Один из способов борьбы с супербугами – разработать новые антибиотики, которые убивают другим механизмом для существующих лекарств. Но с 1970 года было создано только пять новых химических классов антибиотиков – линезолид (2000) и даптомицин (2003) для системных инфекций, мупироцин (1985) и retapamulin (2007) для местных инфекций, а недавнее одобрение фидаксомицина (2012) для лечения инфекций кишечника, вызванных Clostridium difficile.
Прежде чем новый препарат будет одобрен, ему необходимо пройти лабораторное (доклиническое) тестирование и клиническое развитие (тестирование на людях). Препараты, все еще находящиеся в стадии тестирования на этих этапах, которые еще не одобрены для продажи, образуют «антибиотический трубопровод».
Две крупные организации, Общество инфекционных заболеваний Америки (IDSA) и Европейский центр по профилактике и контролю заболеваний проанализировали трубопровод антибиотиков и пришли к выводу, что существует лишь несколько потенциальных лекарств, предлагающих значительные преимущества по сравнению с существующими наркотиками. Более тревожно, что очень мало антибиотиков, которые способны лечить грамотрицательные инфекции, такие как бактерии NDM-1.
Это побудило нас проанализировать антибиотики в клиническом развитии и те, которые появились на рынке с 2000 года. Мы обнаружили, что в раннем клиническом развитии было получено равное количество синтетических соединений, полученных из натурального продукта и химически синтезированных. Но, за исключением одного класса антибиотика, называемого фторхинолонами, в позднем этапе клинического развития преобладают соединения, полученные из натуральных продуктов.
В трубопроводе все еще имеется несколько соединений, способных обрабатывать грамотрицательные супербуги, устойчивые к фторхинолону, – тетрациклины Тетрафазы TP-434 и TP-2758, гибрид Basilea’smonobactam-siderophore BAL30072 и аминогликозид аханогена ACHN-490.
Антибиотический трубопровод для лечения грамположительных инфекций немного ярче, и многие из этих соединений, похоже, могут помочь лечить современных грамположительных супербуков. Но следует отметить, что многие больные, инфицированные этими супербугами, такие как MRSA, все еще умирают в больнице, особенно если бактерии циркулируют в крови (септицемия).
Так где же это нас покидает?
Введение антибиотиков более 70 лет назад обострило конфликт между людьми и болезнетворными микроорганизмами с красным кодом. Хотя мы, казалось, побеждали в войне в течение первых 40 лет, выступление охранников из супербуков за последние 20 лет оставило нас в покое, а в некоторых случаях и беззащитных.
Трудно понять, почему мы ускорили рост супербуков путем неизбирательного применения антибиотиков в медицине и сельском хозяйстве. К сожалению, это не обычная война с перемирием или капитуляцией, так как эти патогены будут сражаться с нами на вечность.
В антибиотическом трубопроводе нет волшебных пуль, которые уничтожат все супербуки. Хотя открытие новых антибиотиков не является тривиальной задачей, как общество, мы должны встать на вызов и предпринять меры для поиска новых и улучшенных антибиотиков в дополнение к инновационным способам борьбы с этими бактериями сегодня или рискуем, что будущее вернется к до-антибиотический возраст.