Наркотики для психических расстройств, таких как депрессия и шизофрения, часто требуют недельного эффекта. «Что занимает так много времени?» Сформировало одну из самых упрямых тайн психиатрии. Теперь свежий взгляд на предыдущие исследования на совершенно другом наркотике – дает ответы. Новые идеи могут указывать путь к новым поколениям психиатрических препаратов, которые работают быстрее и лучше.
В течение нескольких лет Генри Лестер, профессор биологии Bren в Кальтех, и его коллеги работали над пониманием никотиновой зависимости, неоднократно подвергая нервные клетки лекарству и изучая эффекты. На первый взгляд, это простая история: никотин связывается и активирует специфические рецепторы никотина на поверхности нервных клеток в течение нескольких секунд после вдыхания. Но никотиновая зависимость развивается в течение нескольких недель или месяцев; и поэтому команда Caltech хотела узнать, какие изменения в нервной клетке за это время скрыты от зрения.
Разработана история о том, что никотин проникает глубоко в клетку, входя в белкообразующую структуру, называемую эндоплазматическим ретикулумом, и увеличивает ее выход из тех же рецепторов никотина. Затем эти рецепторы перемещаются к поверхности клетки. Другими словами, никотин действует «наизнанку», направляя действия, которые в конечном итоге подпитывают и поддерживают склонность организма к никотину.
«Этот никотин работает« наизнанку »был неожиданностью несколько лет назад, – говорит Лестер. «Мы изначально думали, что никотин действует только извне, и что каскад эффектов стекает в эндоплазматический ретикулум и ядро клетки, медленно меняя их функции».
В новом исследовательском обзоре, опубликованном в «Биологической психиатрии», Лестер вместе со старшим научным сотрудником Джули М. Мивой и аспирантом Рахулом Сринивасаном предлагает, чтобы психиатрические препараты могли работать одинаково «наизнанку», и этот процесс объясняет как требуется несколько недель, а не часов или дней, чтобы пациенты чувствовали полный эффект от таких препаратов.
«Мы знаем, что происходит в течение нескольких минут и часов после того, как человек принимает Прозака, например, – объясняет Лестер. «Препарат связывается с серотонином, поглощающим белки на поверхности клетки, и предотвращает реабсорбирование клеткой нейротрансмиттера серотонина. Вот почему мы называем Prozac селективным ингибитором обратного захвата серотонина или SSRI ». Хотя новая гипотеза сохраняет эту идею, в ней также приводятся несколько аргументов в пользу того, что препараты также входят в тела самих нервных клеток.
Там препараты попадают в эндоплазматический ретикулум аналогично никотину и затем связываются с белками поглощения серотонина по мере их синтеза. Результат, предположил Лестер, представляет собой совокупность событий внутри нейронов, которые его команда называет «фармакологическим сопровождением, сватомством, сопровождением и похищением». Эти действия, такие как обеспечение большей стабильности для различных белков, могут улучшить функцию этих клеток, к терапевтическим эффектам у пациента. Но эти полезные эффекты произойдут только после того, как нервные клетки успеют сделать свои внутриклеточные изменения и перенести эти изменения на концы аксонов и дендритов.
«Эти гипотезы« наизнанку »объясняют два ранее загадочных действия», – говорит Лестер. «С одной стороны, идеи объясняют долгое время, необходимое для полезных действий СИОЗС и антисизофренических препаратов. Но, с другой стороны, более новые и очень экспериментальные антидепрессанты действуют в течение нескольких часов. Связывание внутри эндоплазматического ретикулума дендритов, а не вблизи ядра, может лежать в основе этих действий ».
Лестер и его коллеги впервые стали интересоваться эффектами никотина на нервные расстройства из-за поразительной статистики: у долгосрочного потребителя табака примерно в два раза меньше вероятность развития болезни Паркинсона. Поскольку нет медицинского обоснования для употребления табака, группа Лестера хотела получить больше информации об этом непреднамеренном полезном действии никотина. Они знали, что стрессы на эндоплазматическом ретикулуме, если они продолжаются годами, могут нанести вред клетке. Ранее в этом году они сообщили, что действие «наихудшего» никотина, по-видимому, снижает стеноз эндоплазматического ретикулума, что может предотвратить или предотвратить начало болезни Паркинсона.
Лестер надеется проверить детали гипотез «наизнанку» для психиатрических препаратов. Первые шаги включают в себя изучение степени проникновения психиатрических препаратов в клетки и связывания их с зарождающимися рецепторами в эндоплазматическом ретикулуме. Основная задача состоит в том, чтобы обнаружить, какие другие белки и гены, помимо целевых, участвуют в «сватовстве, сопровождении и похищении».
«Современные психиатрические препараты имеют много возможностей для улучшения, – говорит Лестер. «Систематическое исследование, направленное на улучшение психиатрических препаратов, было затруднено из-за нашего незнания того, как они работают. Если гипотезы будут доказаны, а промежуточные этапы будут выяснены, это может стать возможным для получения лучших лекарств ».