Трудно переоценить сложность аутизма. Двое детей, родившихся с идентичными генетическими мутациями, могут иметь совершенно разные результаты – одно с типичным нервным и социальным развитием, а другое неспособное общаться с окружающим миром.
Согласно данным сети CDC по аутизму и развитию инвалидности (ADDM), у одного из 88 детей в США есть аутизм. Сотни различных генетических аномалий могут способствовать или ингибировать аутизм. Многие из известных аномалий группируются вокруг генов, которые контролируют развитие нейронов и синапсов, но многие другие находятся в регионах генома, которые до сих пор плохо изучены.
Ученые только начинают понимать, как факторы окружающей среды могут повлиять на это состояние. Аутизм, который характеризуется нарушенной социальной связью, фиксированными интересами и повторяющимися поведением, может возникать один или как часть других синдромов развития, таких как Fragile X, Rett’s и tuberous склероз, условия, которые также включают в себя интеллектуальные задержки, эпилепсию и ряд желудочно-кишечные расстройства.
Распутывание всего этого похоже на попытку решить загадку, зашифрованную в шифре, напечатанном на головоломке – с добавленными в нее смесями, которые не совсем совпадают.
Эта сложность представляет увлекательные проблемы для исследователей, но также позволяет диагностировать и лечить детей с аутизмом. Даже с последним генетическим тестированием педиатры до сих пор не могут предсказать, будет ли у ребенка, подверженного риску, аутизм, или насколько серьезными будут симптомы. И хотя некоторые генетические аналогии аутизма были изменены на животных моделях, в настоящее время нет лечения каких-либо основных симптомов аутизма для людей с расстройством.
Тем не менее, несмотря на сложную сложность, новые технологии и технологии и акцент на совместных исследованиях помогают ученым разгадать фундаментальную биологическую основу для аутизма и дать предложения по новым методам лечения.
Центр для исследования аутизма
В 2006 году, осознав, что проблемы сложности аутизма были слишком велики, чтобы решить по частям, группа исследователей и адвокатов пациентов в Бостоне объединилась, чтобы сформировать Консорциум Аутизма. Консорциум, объединяющий исследователей из Гарварда, Бостонского университета, Массачусетского технологического института, Тафтса, Медицинской школы UMASS и связанных с ними больниц и научно-исследовательских институтов, предоставляет платформу для сотрудничества, позволяя различным группам делиться образцами данных о пациентах и животных. В организации проводится ежегодное собрание, в котором освещены биомедицинские и клинические достижения.
«История науки – это не просто история великих идей, это история новых инструментов», – сказал Стив Хайман, профессор нейробиологии HMS и профессор Гарвардской школы стволовых клеток и регенеративной биологии, на встрече консорциума в HMS прошлой осенью.
«Использование Galileo в телескопе позволило ему революционизировать наше понимание работы солнечной системы», – сказал Хайман. «Галилей был очень умным парнем, но без инструмента, без новой концепции вселенной, без отлучения – ничего подобного».
Эти новые инструменты, в том числе геномные ресурсы, инженерные инструменты, сотовые модели и организационные модели и партнерства для облегчения обмена данными и совместной работы, открывают окна для понимания биологических основ аутизма.
Одна из проблем понимания биологии аутизма – чисто физиологическая: расстройство скрыто в складках мозга. Исследователи не могут проводить биопсию живой ткани головного мозга, а разрешение изображения многих методов визуализации сильно ограничено. Поскольку аутизм – это заболевание нейронных систем и схем, а также расстройство человеческого социального поведения, изучение нервных клеток в лабораторных и животных моделях дает ограниченное понимание.
Николас Ланге, адъюнкт-профессор HMS в психиатрической больнице McLean Hospital и Гарвардской школы общественного здоровья, доцент биостатистики, работал над методами визуализации мозга, которые начинают пролить свет на физиологию мозга людей с аутизмом. Это еще одна область с огромной территорией, которую нельзя исследовать. В недавнем эссе inNature Ланге подчеркнул, что нам по-прежнему необходимо лучше понимать большую широту и глубину здоровой типичной и нетипичной нейробиологии и разнообразие типов функций мозга при аутизме, и что без этой фундаментальной биологии все попытки диагностировать аутизм мозговые изображения бесполезны.
«Сканирование мозга, подтипирование нейронов и генетика – это указатели, показывающие нам, где и как смотреть, видеть, размышлять, выдвигать гипотезу и тестировать», – сказал Ланге. «Мы начинаем с того, где мы находимся, и углубляемся в биологическую этиологию и лечение аутизма».
Некоторые члены Консорциума планируют выращивать нейроны из стволовых клеток как способ изучения того, как развиваются и действуют нейроны у пациентов с различными геномными профилями.
Другие разрабатывают новые методы, чтобы посмотреть, как работают нейроны на синаптическом уровне, используя высокоскоростную высокоскоростную визуализацию, чтобы визуализировать один импульс нейротрансмиттеров, чтобы видеть, что происходит каждый раз, когда срабатывает нейрон.
«Вам нужен этот мучительный, изящный уровень детализации, чтобы вы могли смотреть сигналы в реальном времени», – сказала Мриганка Сур, директор Центра Саймонса по социальному мозгу в Массачусетском технологическом институте. Он добавил, что исследователи также должны будут масштабировать эти крошечные нейронные взаимодействия, чтобы увидеть, как они взаимосвязаны в сложных нейронных сетях.
«Одна из самых больших проблем – это определение того, как эти гены влияют на развитие социального мозга», – сказал Сур.
Синаптическая настройка
Одна из причин, по которой аутизм настолько сложный, заключается в том, что сам процесс развития мозга невероятно динамичен, по словам Кристофера Уолша, начальника отдела генетики Бостонской детской больницы и профессора педиатрии и неврологии HMS Bullard.
Уолш начал свою карьеру в качестве нейробиолога в области развития и сосредоточился на генетике как на способе проникновения в корень нервного развития. В 2008 году, работая с образцами родственных ближневосточных семей, чтобы найти рецессивные гены, связанные с нарушениями развития, Уолш определил несколько новых генетических компонентов аутизма, включая как кодирующие белок гены, так и кодоны, окружающие гены, которые действуют как переключатели для генов ,
Майкл Гринберг, заведующий кафедрой нейробиологии HMS и профессор нейробиологии Натан Марш Пьюзи, ранее идентифицировал эти гены в качестве ключевых игроков в обучении, зависящем от опыта.
«Когда нейроны становятся активными, у них много генов», – сказал Уолш. Когда человек изучает новое поведение, повторный опыт активирует гены, которые со временем укрепляют некоторые связи в мозге и ослабляют других. Это здание и обрезка нейронных путей формируют сети, которые фиксируют и позволяют изучать поведение.
Этот вид обучения имеет важное значение для развития сложного социального поведения, ослабленного при аутизме, и выясняется, что некоторые из геномных аномалий, связанных с аутизмом, связаны с регуляторами, которые сигнализируют об этих синаптических шейпингах и обрезках генов, когда они включаются и выключаются.
Если гены, участвующие в создании белков для создания этих соединений, не включаются в нужное время или если они слишком быстро закрываются, они могут не построить важное соединение; если они остаются слишком долго, соединения могут быть чрезмерно усилены.
«Вы могли бы подумать об этом как о синаптической настройке», – сказал Уолш. «Когда синапс срабатывает, он не только стреляет один раз, он многократно срабатывает с определенной частотой. «Услышать» правильная мелодия – это то, что стимулирует следующий синапс », – сказал он. «В аутизме для определенных видов сложных задач, таких как социальная связь, вы можете сказать, что потеряли этот механизм настройки».
Уолш сказал, что различные лекарственные препараты, которые разрабатываются для лечения синаптических недостатков в отдаленных расстройствах от Хрупкого X до болезни Альцгеймера, могут оказаться эффективными при лечении аутизма.
Генная охота
Некоторые генетические аномалии, связанные с аутизмом, были идентифицированы, но некоторые исследователи считают, что более 100 генов могут способствовать аутизму и что эти гены являются лишь началом ряда сложных биохимических путей, многие из которых остаются неизведанной территорией.
Исследователи из лаборатории Гринберга изучают генетическое и молекулярное оборудование, которое создает мозги; то есть белки, которые коаксируют эмбриональные стволовые клетки, становятся нейронами, а также переключатели, которые помогают продвигать и обрезать синапсы. Когда этот процесс развития пойдет наперекосяк, могут возникнуть такие условия, как аутизм. Например, Гринберг обнаружил, как потеря ключевого фермента, связанного с формованием синапсов, может объяснить разрушительный дефицит развития, который возникает при синдроме Ангельмана, что вызывает созвездие проблем развития у детей, включая умственную отсталость и, в некоторых случаях, аутизм ,
Существует более 300 генов, которые вызывают эти синаптические изменения. Многие из генов, которые молекулярные и клеточные исследования Гринберга определили как играющие важную роль в модификации синаптических связей, были идентифицированы как сайты генетических аномалий, которые могут способствовать аутизму. Исследователи, изучающие эти ссылки, включают Уолша и Марка Дали, адъюнкт-профессора медицины HMS в Центре генетических исследований в Больнице штата Массачусетс.
«Одного куска головоломки недостаточно, чтобы открыть биологию и взломать что-то сложное, как аутизм», – сказал Дали, который также является директором вычислительной биологии для программы генетических исследований в области медицины и народонаселения Большого института Гарварда и Массачусетского технологического института.
Работая с образцами, доступными через Консорциум Аутизма, лаборатория Дейли теперь секвенировала геномы сотен семей, идентифицируя несколько новых генетических вкладов в аутизм.
«К этому времени в следующем году у нас будет несколько тысяч семей. У нас будет гораздо больший набор этих головоломок, – сказал Дейли.
Недавние технические достижения сделали секвенирование генов более доступным. Десять лет назад понадобилось 10 лет и стоило 1 миллиард долларов для последовательности генома человека. Теперь это можно сделать за неделю или менее за несколько тысяч долларов. Тем не менее, работа по пониманию секвенированных геномов остается сложной, сказал Дали.
Различия в геномах любых двух здоровых людей огромны. Когда исследователи сортируют все эти уникальные данные, в миллиардах комбинаций оснований в генетическом коде, выявление различий, характерных для аутизма, не является простой задачей.
«Это огромный вычислительный вызов, – сказал Дейли. «Мы еще не можем ответить на основные вопросы для семей о потенциальной серьезности болезней своих детей, не говоря уже о каком-либо лечении».
Поиск и обучение от-биомаркеров
Один из способов решения головоломки аутизма – выявить гены, которые участвуют в расстройстве, а затем изучить пути и процессы, которые регулируют эти гены.
Другой способ – определить измеримые биологические особенности, характерные для аутизма, и сравнить их с теми же чертами в биологии типичного развития. Если генетика является частью головоломки, биомаркеры являются частью картины на коробке, которая показывает вам, как будут выглядеть фигуры, когда они будут собраны вместе.
Исследователи HMS из Бостонской детской больницы, например, разработали анализ крови на расстройства спектра аутизма, который превосходит существующие генетические тесты. Это также свидетельствует о том, что аномальная иммунологическая активность, влияющая на развитие мозга, может помочь объяснить некоторые причины аутизма.
То же самое верно для многих других проектов, которые исследователи аутизма предпринимают для определения того, как расстройство проявляется физиологически; например, измерение электрической активности в головном мозге, контроль уровня стресса и прогнозирование наступления судорог путем измерения проводимости кожи.
Исследование не только приводит к более объективным диагностическим инструментам, но также может дать ключевое понимание основной биологии мозга, которая остается одним из великих черных ящиков биомедицинской науки.
Исследователи утверждают, что сложные проблемы, связанные с проблемами, состоят в том, что в процессе сортировки роли генов и регуляторов генов, токсинов и иммунной системы, синаптической обрезки и стресса, достигнут большой прогресс. Исследователи также строят базовое понимание функции социального мозга от молекулярного до макроуровня и начинают видеть, как части соединяются вместе.
«Все это сейчас видно», – сказал Джеральд Фишбах, директор Инициативы по исследованию аутизма Фонда Саймонса. «У нас есть инструменты для этого».