Изучая плодовых мух, международная команда, возглавляемая исследователями Гарвардской медицинской школы, сообщает, что она обнаружила один из молекулярных корней кахексии, плохо изученного и в настоящее время неизлечимого истощения мышц и потери жира, ответственного за одну треть смертей от рака.
Результаты, опубликованные онлайн в Developmental Cell, предполагают, что существующие лекарства от рака, называемые ингибиторами MEK, могут обеспечить путь к кахексии независимо от самого рака.
«Узнав больше о происхождении кахексии, наша работа предполагает, что исследователи могут сосредоточиться на тканях хозяина, чтобы справиться с этим тяжелым состоянием и получить больше времени для борьбы с опухолью», – сказал первый автор статьи, Вей Рок Сонг, бывший постдокторский исследователь в лаборатория Норберта Перримона в HMS, а ныне профессора Уханьского университета в Китае.
Исследование также предоставляет первые доказательства в поддержку недавних теорий о том, что кахексия возникает из-за перекрестных разговоров между опухолью и телом.
«Весьма радостно использовать нашу модель мухи, чтобы раскрыть, как опухоли передают сигналы нормальным тканям, особенно потому, что эти механизмы, вероятно, имеют большое значение для разрушительных человеческих состояний истощения органов, таких как кахексия», – сказал Перримон, профессор Джеймса Стиллмана по развитию. Биология в Блаватникском институте при ГМС и старший автор статьи.
«Это хорошее чувство, когда мы делаем открытия, которые могут привести к улучшению жизни пациентов», – сказал он.
Выкапывать корни
Кахексия поражает до 80 процентов пациентов с неизлечимым раком, а также многих людей со СПИДом, сердечной недостаточностью, хроническим заболеванием почек и другими заболеваниями.
В дополнение к разрушению жировых клеток и скелетных мышц, что делает пациентов слабыми и истощенными, кахексия притупляет реакцию организма на химиотерапию и повышает вероятность того, что рак окажется смертельным.
На сегодняшний день врачи смогли лечить рак кахексию только путем победы над опухолью, которая ее вызывает. Однако в последнее время внимание обратилось на самостоятельное решение кахексии.
Усилия остаются на ранних стадиях. В то время как экспериментальное лечение может облегчить некоторые аспекты кахексии у некоторых пациентов, такие как улучшение мышечной массы или стимуляция аппетита, эффективные методы лечения для предотвращения или замедления состояния остаются неуловимыми, согласно данным Национального института рака. Повышение потребления калорий не помогает.
Ученые, такие как Перримон и Сонг, считают, что понимание того, как работает кахексия на фундаментальном уровне, позволит выявить способы борьбы с ней и другими болезнетворными состояниями.
Двусторонняя атака
В 2015 году лаборатория Perrimon создала модель рака толстой кишки для плодовой мухи. Неожиданно у мух появились симптомы, похожие на кахексию, в том числе слабые мышцы, накопление жидкости, высокий уровень сахара в крови и прозрачные животы в местах исчезновения жира.
Исследователи воспользовались возможностью, чтобы исследовать причины истощения органов.
В 2016 году они обнаружили, что опухоли мух высвобождают ImpL2, белок, который подавляет передачу сигналов инсулина. По словам Перримона, притупленная передача сигналов не позволяет мышцам, жировым и другим клеткам поглощать сахар из крови, эффективно истощая периферические ткани.
В новом исследовании ученые выявили дополнительных виновников.
Они обнаружили, что опухоли мух секретируют два белка, которые турбо заряжают передачу сигналов MEK, обычным способом передачи сообщений от клеточных поверхностей к клеточным ядрам.
Команда обнаружила, что один белок, Vn, остается локальным. Усиливая сигналы MEK, он стимулирует чрезмерную пролиферацию клеток, которая стимулирует рост опухоли.
Другой белок, названный Pvf1, путешествует дальше от опухоли. Исследователи обнаружили, что когда он достигает жировых и мышечных клеток мух, он активирует сигналы MEK и вызывает разрушение тканей, характерное для кахексии.
Несколько ингибиторов MEK – препаратов, которые подавляют передачу сигналов MEK – были одобрены FDA для лечения меланомы. Когда исследователи лечили плодовых мушек одним из таких ингибиторов, это уменьшало потери мышц и жира насекомыми.
Даже когда исследователи сделали опухоли устойчивыми к лекарству, эффект сохранялся. Подавления МЕК в нормальных тканях мух – без воздействия на саму опухоль – было достаточно, чтобы остановить истощение и продлить продолжительность жизни мух.
Вне мухи
В совокупности исследования бросают вызов традиционным взглядам на причины, лежащие в основе кахексии, сказал Сонг. Согласно одной из преобладающих моделей, опухоль поглощает все доступные питательные вещества, вызывая недоедание; согласно другому, иммунный ответ организма на опухоль подавляет функцию здоровых тканей и приводит к истощению. Новые результаты, объяснил Сонг, предполагают, что вместо этого белки, секретируемые опухолями, вызывают непосредственное истощение.
Окончательное доказательство, конечно же, будет заключаться в том, насколько хорошо выводы команды передаются людям.
Эволюционные сходства между мухами и людьми дают исследователям уверенность в том, что выявленные ими молекулярные игроки будут иметь медицинское значение.
«Все изученные нами белки высоко консервативны от мух до млекопитающих, в т.ч.