Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего сообщили, что опухолевые клетки используют сигналы напряжения, чтобы подорвать реагирующие иммунные клетки, используя их, чтобы фактически повысить условия, благоприятные для развития рака.
Выводы опубликованы в онлайн-выпуске журнала PLOS ONE 18 декабря.
Ведущий автор Навин Р. Махадеван, аспирант в Лаборатории иммунологии в Центре рака UC Сан-Диего-Мурс, и его коллеги обнаружили, что опухолевые клетки манипулируют основным клеточным механизмом, называемым развернутым белковым ответом (UPR). Во всех клетках UPR используется для поддержания гомеостаза или равновесия в эндоплазматическом ретикулуме (ER) – белковой фабрике клетки. Когда по целому ряду причин клетка подвергается чрезмерной нагрузке, возникает ER-напряжение и срабатывает компенсаторный UPR.
«Цель состоит в том, чтобы понять, как передается стресс ER и как это усиливается клетками-приемниками для атаки уязвимых аспектов иммунной системы», – сказал главный исследователь Маурицио Занетти, доктор медицинских наук, возглавляющий лабораторию иммунологии и являющийся директором Иммунологии опухолей в Центр иммунитета, инфекции и воспаления в Калифорнийском университете в Сан-Диего.
«Эти данные свидетельствуют о том, что опухолевый УРП должен быть целью терапии не только для ее внутренней функции в содействии адаптации и выживаемости опухоли, но и для ее внешней роли в подрыве противоопухолевого иммунного ответа».
Когда срабатывает ответ UPR, может произойти одна из двух вещей. Либо UPR восстанавливает гомеостаз, замедляя клеточные процессы и синтезируя молекулы шаперона, чтобы облегчить нагрузку на эндоплазматический ретикулум, либо решает, что гомеостаз не может быть восстановлен, а клетка лучше умирает. Последний называется апоптозом или запрограммированной гибелью клеток.
В исследовании, опубликованном в прошлом году, Дзанетти и его коллеги обнаружили, что UPR передается: он может перемещаться из одной ячейки в другую. В нормальных клетках напряжение ER преходяще, при этом UPR обычно восстанавливает нормальную функцию. Но раковые клетки процветают в среде, в которой низкий кислород и дефицитные питательные вещества, такие как глюкоза, вызывают непрерывный стресс ER. Для них устойчивый ответ на стресс ER «дает преимущество в выживании путем содействия адаптации к раковым клеткам, продолжения роста и воспаления, что является более разрушительным, чем исцеление», – сказал Занетти.
В последнем исследовании ученые обнаружили, что передаваемый ER-стресс-ответ (TERS), который исходит из опухолевых клеток, испытывающих стресс ER, изменяет иммунные клетки таким образом, что они больше не функционируют, чтобы помочь бороться с раком. Обычно дендритные клетки – часовые и информационные курьеры иммунной системы – тренируют Т-клетки (органы иммунной системы), чтобы конкретно убивать иностранные сущности. В случае рака, однако, Т-клетки неспособны правильно устранить опухолевые клетки – путают усилия по разработке более эффективных методов лечения рака. Новые результаты предполагают, что TERS – это вызов сирены в раке. Он промывает мозги дендритные клетки, так что они неэффективно взаимодействуют с Т-клетками, снижая противоопухолевый иммунитет, одновременно увеличивая рост опухоли.
«Это одна из горячих тем современной иммунологии», – сказал Махадеван. «Наша статья показывает, что ТЕРС – и с помощью вывода ER-стресса в опухолевых клетках – имеет способность отрицательно влиять на святилище иммунного ответа».
Дзанетти сказал, что исследование дополнительно разъясняет основные процессы, которые опухолевые клетки используют или злоупотребляют, чтобы манипулировать их местным микросредом, чтобы способствовать их выживанию и росту. И это указывает на область развития лекарств, которую фармацевтическая промышленность, скорее всего, сосредоточится в течение следующего десятилетия.
Ориентация на УПО, по его словам, также может помочь повысить эффективность давно ожидаемых противораковых вакцин, которым до сих пор мешала способность раковых клеток разрушать иммунный ответ, возможно, с помощью таких механизмов, как ТЕРС.