Исследователи из Медицинской школы Университета Эмори получили подробную молекулярную картину, которая показывает, как глюкокортикоидные гормоны перекрывают ключевые гены иммунной системы.
Находка может помочь направлять усилия по обнаружению наркотиков, направленные на поиск новых противовоспалительных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов.
Результаты были опубликованы 9 декабря журналом Nature Structural & Molecular Biology.
Синтетические глюкокортикоидные гормоны – например, преднизон и дексаметазон – широко используются для лечения таких состояний, как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания и рак. Они имитируют действие натурального гормона кортизола, который участвует в реакции на стресс и в регулировании обмена веществ и иммунной системы. По этой причине синтетические глюкокортикоиды имеют множество серьезных побочных эффектов, таких как повышенный уровень сахара в крови и снижение плотности костной ткани.
И кортизол, и синтетические гормоны действуют путем связывания рецептора глюкокортикоидов, белка, который связывает ДНК и превращает некоторые гены в другие и других. Гормон необходим для приема глюкокортикоидного рецептора (ГР) в ядро, что дает ему доступ к ДНК.
Для терапевтических препаратов, предназначенных для GR, желаемые противовоспалительные эффекты, как полагают, обусловлены главным образом отключением генов воспалительной и иммунной системы, в то время как побочные эффекты являются результатом превращения генов в процессы, такие как метаболизм и рост костей.
Механизм, вызывающий противовоспалительное действие ГР, все еще был предметом дебатов. иммуносупрессия GR, как полагают, происходит косвенно, при этом GR блокирует способность других критических ДНК-связывающих белков превращать гены. В прошлом году французские ученые обнаружили, что GR превращает некоторые гены иммунной системы непосредственно, признавая различную последовательность ДНК, используемую только в репрессии генов.
Эрик Ортлунд, доктор философии, ассистент кафедры биохимии Эмори, и первый автор книги Уильям Хадсон, аспирант по молекулярной и системной фармакологии, использовали рентгеновские лучи для исследования кристаллов GR, связанных с участком ДНК, где он действует репрессивно, чтобы закрыть транскрипцию иммунные гены.
Когда GR превращает гены, две молекулы GR захватывают друг друга при связывании с ДНК. Однако способ связывания с ДНК в репрессивных последовательностях оставался неизвестным. Анализ Хадсона и Ортлунда показал, что GR связывается с репрессивными сайтами парами, но с двумя молекулами GR, отдельно расположенными на противоположных сторонах спирали ДНК.
«Эта неожиданная геометрия была еще сюрпризом, потому что GR никогда не кристаллизовали как мономер, связанный с ДНК, хотя в предыдущих исследованиях предлагалось, чтобы мономеры GR подавляли гены, в отличие от димеров GR, которые активировали гены», – говорит Ортлунд.
Кроме того, две молекулы GR связываются с различными последовательностями ДНК внутри репрессивного элемента ДНК, обнаружены Хадсон и Ортлунд. Они также проанализировали, как мутации влияют на способность GR связывать репрессивные сайты, показывая, что связывание первой молекулы GR ингибирует связывание второй молекулы GR. Эта «отрицательная кооперативность» может сыграть определенную роль в обеспечении того, чтобы только мономеры GR связывались с ДНК.
Исследование предполагает, что лекарственное средство, препятствующее взаимодействию GR с другими молекулами GR, в то же время позволяющее им связывать ДНК и вызывать гены, может иметь противовоспалительные эффекты с меньшим количеством побочных эффектов. Одно из таких растительных соединений, «соединение А», изучается несколькими лабораториями.
«Наши структурные данные могут помочь ученым разработать синтетические гормоны, которые разделяют эти два аспекта функции GR, потенциально приводя к улучшению стероидных гормонов при заболеваниях, начиная от астмы и заканчивая аутоиммунными заболеваниями», – говорит Ортлунд.