По словам исследователей из Университета Райса, усилия по разработке программного обеспечения, которые распутывают сложность того, как белки складываются, приносят дивиденды в новые данные о том, как они ошибочны.
Исследование, опубликованное на этой неделе в «Трудах Национальной академии наук» химиком Петром Волынесом и его командой в Исследовательском сотрудничестве Rice’s BioScience, должно представлять особый интерес для тех, кто исследует корни дегенеративных заболеваний, связанных с агрегацией амилоидных волокон в организме , К ним относятся болезни Альцгеймера и Паркинсона и диабет типа 2.
Программное обеспечение молекулярной динамики для прогнозирования того, как пряди остатков изгибаются и скручиваются в их функциональные формы, предназначено для того, чтобы следовать «новаторскому» принципу Волинеса и его коллег с минимальным расстройством. Эти остатки, молекулярные бусины, составляющие белки, следуют по пути наименьшее сопротивление, когда они складываются в их родные состояния. Принцип описывает, как эволюция сформировала путь, по которому белок переходит к стабильности.
Программное обеспечение, называемое AWSEM-MD (для ассоциативной памяти, водно-опосредованной структуры и энергетической модели), имитирует возможные способы, которыми бусинки в нитке должны складываться, основываясь на энергиях при воспроизведении до субмолекулярного уровня и точно прогнозируя конечную структуру. Два разработчика текущей версии, Вэйхуа Чжэн, постдокторский исследователь Райс, и Николас Шафер, аспирант, являются соавторами новой статьи, последней из серии по динамике складывания, зависящей от программного обеспечения.
Исследователи решили подтвердить, что процесс, наблюдаемый экспериментаторами, называемый доменной перекодировкой, является одной из причин рассогласования белка. Домены являются сохраненными частями белковых цепей. Иногда домен в одной цепочке может столкнуться с его доппельгером в соседней цепочке и запутаться в нем посредством взаимодействий, подобных тем, которые находятся в правильно сложенном состоянии.
Результатом часто является димер – своего рода белковый сиамский близнец, который, вероятно, не сможет выполнить свою предполагаемую биологическую задачу и может стать частью повреждающей фибриллы амилоида. «У экспериментаторов были сильные лабораторные доказательства того, что димеризация является следствием минимального разочарования, идея, предложенная ранее нашей группой на более общих основаниях», – сказал Волынес. «Поэтому мы решили, что было бы неплохо сделать симуляцию, чтобы проверить это».
Команда действительно увидела обмен доменов в своих моделях человеческого сердечного титина – мышечного белка. Но они были удивлены, увидев что-то, чего они не искали: свидетельства того, что идентичные последовательности в соседних цепях, краткие, как пять-семь остатков, имели неудачную тенденцию находить друг друга и слипаться.
Они обнаружили, что случаи такого «самовосприятия» уравновешивают баланс энергий, который диктует, будет ли белок складываться должным образом. Замена нескольких остатков в одном фрагменте устранила самооценку и снизила частоту обмена доменов, сказал Волинс.
«Мы не были людьми, которые думали об этом как о возможности», – сказал он. «Это было предложено другими, хотя я никогда в это не верил, потому что у него нет очевидной связи с принципом минимального разочарования». Но в симуляциях были примеры, когда липкое самооценка в одном сегменте цепи может повлиять на энергия остатков вниз по линии и эффективно вводит «фрустрацию», которая удерживает остальную часть белка от складывания вообще и приводит к большому беспорядку или энтропии.
Хотя модели не связаны напрямую с образованием амилоидных фибрилл, по словам Волынеса, анекдотические данные свидетельствуют о том, что белково-складчатые заболевания имеют некоторую корреляцию с лихорадками, которые позволяют дополнительной энтропии стабилизировать неправильные формы. «Наши результаты дадут новое объяснение, – сказал он, – поскольку неупорядоченная часть цепи может способствовать устойчивости этих неправильно скопленных состояний при высокой температуре.
«Когда вы слышите:« Возьмите двух аспиринов и позвоните мне утром », ваш врач делает вам большую услугу, чем вы знаете, – сказал Волынес.
Открытие может открыть пути для исследователей для разработки лекарств, которые ингибируют специфические взаимодействия. «Очень незначительные изменения, похоже, разрушают это самооценку в компьютерном моделировании, и это то, что мы хотим от экспериментаторов: сделайте эти изменения, чтобы увидеть, уменьшают ли они эффект самовосприятия», – сказал он.
«Наши симуляции предоставляют структурные детали несогласованных белков на молекулярном уровне, которые трудно исследовать для экспериментов», – сказал Чжэн. «Они могут генерировать конкретные гипотезы, которые они могут проверить».
Исследователи надеются, что их работа будет полезна как для экспериментаторов, так и для других исследователей, занимающихся расчетом вычислительных белков.
«AWSEM размещен в Google Code, который требует, чтобы весь код был открытым исходным кодом», – сказал Шафер. «Таким образом, он доступен всем, кто хочет его использовать. То, что мы видим в этих исследованиях, состоит в том, что ценности, которые мы получаем, применяя принцип минимального расстройства, применимы глобально, а не только для прогнозирования нативных структур белков. Он может прогнозировать связанные структуры (например, димеры) и неправильно структурированные структуры.
«Вы всегда должны быть осторожны в использовании моделей, которые« устанавливают колоду »в пользу определенного ожидаемого результата», – сказал он. «Но интересно то, что наша модель не имеет априорной информации об этих специфических типах неправильно структурированных структур. Наша модель параметризуется с использованием в качестве входных только экспериментальных данных для правильно свернутых структур, а затем применяя принцип минимального расстройства. Широкий диапазон успехов, которые мы имели в этом году, говорит мне, что у нас есть достойный метод для определения сильных сторон взаимодействия ».
«Мы никогда не думали о конкретных видах неправильной работы или процессе агрегации, когда мы строили нашу модель вокруг принципа минимального разочарования», – сказал Чжэн. «Но все они встают на свои места».