Возможная роль гена Хантингтона

Мутантные формы гена разрушают химические модификации, которые контролируют доступ к генам, необходимым для нормальной функции клеток головного мозга.

Около 20 лет назад ученые обнаружили ген, который вызывает болезнь Хантингтона, смертельное нейродегенеративное расстройство, которое поражает около 30 000 американцев. Мутантная форма гена имеет много дополнительных повторов ДНК в середине гена, но ученые еще не определили, как эта дополнительная длина вызывает симптомы Хантингтона.

В новом шаге к тому, чтобы ответить на этот вопрос, биологические инженеры MIT обнаружили, что белок, кодируемый этим мутантным геном, изменяет образцы химических модификаций ДНК. Этот тип модификации, известный как метилирование, контролирует, включены ли гены в любой момент времени.

Мутантная форма этого белка, получившая название «охотничий стержень», как представляется, специфически нацелена на гены, участвующие в функции клеток мозга. Нарушения в экспрессии этих генов могут объяснить нейродегенеративные симптомы, наблюдаемые при болезни Хантингтона, включая ранние изменения в познании, говорит Эрнест Френкель, адъюнкт-профессор биологической инженерии в Массачусетском технологическом институте.

Лаборатория Френкеля теперь изучает детали того, как метилирование может приводить к этим симптомам, с прицелом на разработку возможных новых методов лечения. «Можно представить себе, что, если мы сможем более подробно описать, что вызывает эти изменения в метилировании, мы могли бы заблокировать этот процесс и восстановить нормальные уровни транскрипции на ранней стадии у пациентов», – говорит Френкель, старший автор книги документ, в котором описываются выводы, содержащиеся в выпуске на этой неделе в Трудах Национальной академии наук.

Ведущим автором статьи является Кристофер Нг, аспирант Массачусетского технологического института по биологической инженерии. Другие авторы – MIT postdoc Ferah Yildirim; недавние выпускники Юн Синг Яп, Патрисио Велес и Адам Лабадорф; технические помощники Симона Далин и Брайан Мэтьюз; и Дэвид Хаусман, Вирджиния и Д.К. Людвиг профессор биологии.

Неожиданные модели

Метилирование ДНК оказывает большое влияние на генетическую экспрессию: гены, которые метилированы на определенных участках, обычно спящие, поскольку метильные группы запрещают доступ к белкам, необходимым для копирования инструкций ДНК и перенос их в остальную часть клетки. В течение долгого времени ученые полагали, что образцы метилирования ДНК изменились во время эмбрионального развития, а затем оставались постоянными во взрослой жизни. Однако метилирование ДНК становится важным для широкого спектра нормальной активности клеток.

В новом исследовании команда MIT измерила изменения в моделях метилирования на ранних стадиях болезни Хантингтона в клетках, полученных из области мозга, называемой полосатым ушком у эмбрионов мыши. Этот регион, где происходит планирование движения, серьезно страдает от болезни Хантингтона.

«Мы очень заинтересованы в самых ранних этапах, потому что именно тогда есть большая надежда, что вы можете либо замедлить, либо остановить прогрессирование заболевания, и позволить людям жить здоровой жизнью намного дольше», – говорит Френкель. «К тому времени, когда происходит гораздо более тяжелая нейродегенерация, маловероятно, что вы сможете отменить ущерб».

Fraenkel и Ng были удивлены, обнаружив резкое различие в моделях метилирования между клетками с нормальной и мутантной формами белка охотничьего белка. Некоторые геномные сайты получали метилирование, в то время как другие теряли его. Многие из пораженных участков были в регионах, которые регулируют экспрессию соседних генов, необходимых для роста и выживания нейронов.

Выключение и выключение генов

Наблюдая за изменением шаблонов метилирования, команда MIT идентифицировала много белков, которые имеют тенденцию связываться с ДНК-сайтами, где происходят эти изменения. Эти белки включают Sox2 и другие, которые, как известно, регулируют гены, участвующие в активности нейронов, включая рост нейронов.

Новые результаты проделали длинный путь к объяснению того, как дополнительная ДНК повторяется в мутантной форме гена охотничьего гена, может вызвать болезнь, говорит Марк Мелер, профессор неврологии в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна. «У людей не было здравого смысла, до этой статьи, о том, что могут делать эти повторения», – говорит Мелер, который не был членом исследовательской группы. «Это исследование продемонстрировало механизм, посредством которого расширенные повторы могут изменять экспрессию генов».

Исследователи теперь изучают, влияет ли охотничий на другие модификации ДНК и гистонов, белки, вокруг которых намотана ДНК. Вместе, это может привести к тому, что гены будут включены или отключены ненадлежащим образом, говорит Френкель.

Исследователи также работают с моделями мыши на разных стадиях болезни Хантингтона, чтобы отслеживать, как изменения метилирования меняются по мере прогрессирования заболевания. «Это также дает нам возможность делать вмешательства и проверять, влияет ли воздействие на определенные белки на прогрессирование заболевания», – говорит Френкель.

Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения.