Конкретная картина обстрела нейронов в цепи вознаграждения мозга мгновенно превратила мышей в уязвимое поведение, подобное депрессии, вызванное острым тяжелым стрессом, исследование, поддерживаемое Национальными институтами здравоохранения. Когда исследователи использовали высокотехнологичный метод для имитации картины, ранее устойчивые мыши мгновенно поддавались депрессионному синдрому социального изъятия и уменьшали удовольствие – они избегали других животных и теряли свой сладкий зуб. Когда шаблон обжига был заблокирован у уязвимых мышей, они мгновенно стали упругими.
«Впервые мы показали, что сплит-секундный контроль конкретных схем мозга может включать и отключать депрессию, связанную с потоками светодиодов», – пояснил Минг-Ху Хань, доктор философии. , Медицинской школы горы Синай, Нью-Йорк, получателя Национального института психического здоровья NIH (NIMH). «Эти результаты добавляют к установочным сведениям о механизме быстродействующих антидепрессантов».
Хан, Эрик Нестлер, M.D., Ph.D. , на горе Синай и его коллеги, сообщают об их исследовании онлайн, 12 декабря 2012 года, в журнале Nature.
В сопутствующей статье гранты NIMH Кей Кей, доктор философии. , Массачусетского технологического института, Кембридж, Массачусетс, и Карл Дейссерот, доктор философии, доктор философии. , Стэнфордского университета, Стэнфорд, штат Калифорния, использовал тот же самый передовой метод для контроля активности мозга мыши в реальном времени. Их исследование показывает, что та же схема вознаграждения нейронной цепи вознаграждения имела противоположный эффект, когда депрессивное поведение было вызвано ежедневными представлениями о хронических, непредсказуемых мягких физических стрессорах, а не краткосрочным воздействием серьезного социального стресса.
Перед новыми исследованиями команда Хэна подозревала, что контрольная картина – быстрое стрельба нейронов, которые секретируют дофамин химического мессенджера в ключевом узле цепи, – делает животное уязвимым к депрессионным эффектам острого тяжелого стресса и что более медленные огневые опоры устойчивости. Но им не хватало прямых доказательств в реальном времени.
Чтобы определить причины и следствия, они обратились к исследовательской технологии, впервые предложенной Дейссеротом, называемой оптогенетикой. Он объединяет волоконную оптику и генную инженерию для точного контроля активности конкретной мозговой цепи у живого, ведящего животного. Генетически модифицированные вирусы используются для введения легких реактивных белков, заимствованных из примитивных организмов, таких как водоросли, чтобы сделать схему аналогичной светочувствительной.
Ранее исследователи показывали, что нейроны в мозговой цепи вознаграждения глубоко в мозге, называемые вентральной тегментальной областью (VTA), стреляют по нормальным показателям у социальных стрессоустойчивых мышей, но с высокими показателями у людей, чувствительных к социальному стрессу. Таким образом, они встроили светодиодное оптическое волокно, предназначенное для схемы VTA генетически модифицированных упругих мышей, чтобы превратить их в восприимчивых мышей, вызвав высокие скорости стрельбы.
Как правило, требуется 10 дней повторных встреч с доминирующим животным – экспериментальной процедурой, называемой стрессом социального поражения, – чтобы вызвать поведение, связанное с депрессией. Даже после этого некоторые мыши появляются, казалось бы, невредимыми. Но эти упругие животные, в которых схема вознаграждения были генетически модифицированы для оптогенетического контроля, мгновенно поддались длительному депрессионному синдрому после того, как световые импульсы вызвали нейронную активность, имитирующую высокие скорости стрельбы, наблюдаемые у восприимчивых животных.
В последующих экспериментах, используя аналогичные оптико-генетические стратегии, исследователи обнаружили, что ингибирование картины активности схемы вознаграждения у чувствительных к стрессу мышей мгновенно превращало их в стрессоустойчивых животных. Цепочка вознаграждения выступает от VTA до области в центре фронта мозга, называемой ядром accumbens. Это исследование предполагает, что дофаминовые нейроны, стреляющие с высокими скоростями в этой конкретной проекции цепи, кодируют сигнал для восприимчивости к депрессии, вызванной острым, тяжелым стрессом. Напротив, проекция схемы от VTA на префронтальную кору головного мозга (см. Диаграмму) оказалась противоположной функцией.
Депрессия у людей часто связана с более мягкими стрессорами в течение более длительных периодов времени. Тай и Дейссерот использовали оптогенетику для исследования схем вознаграждения, связанных с депрессионным поведением у грызунов, подверженных стрессовым факторам, таким как белый шум, многолюдное жилье или непрерывная темнота или освещение. Воздействие некоторых из этих более мягких стрессоров продолжалось 10 недель, по сравнению с 10-дневным стрессом социального поражения.
«Мы стремились подражать постепенным, вызванным стрессом переходам к депрессионным состояниям, как это часто бывает клинически», – объяснил Дейссерот, практикующий психиатр, а также невролог.
В отличие от результатов Хан-Нестлера после стресса социального поражения, после 10 недель непредсказуемого хронического слабого стресса, оптогенически индуцируя высокие скорости обжига в дофаминовых нейронах VTA, мгновенно отменяется такое депрессивное поведение, вызванное хроническими мягкими стрессорами, и наоборот. Также напротив результатов стресса социального поражения, оптогенетически ингибируя нейроны дофамина VTA, индуцированные депрессионные состояния.
«Переменные эффекты, которые стрессоры разных типов вызывают в дофаминовой системе, могут указывать на необходимость различных стратегий лечения для пациентов, депрессия которых обусловлена различными типами переживаний», – сказал Тай, который возглавляет исследовательскую группу, изучающую нейронные основы мотивационной и эмоциональная обработка.
Когда Tye и Deisseroth вводили агенты, которые блокировали связывание глутаматмата химического вещества в ядре accumbens, они продуцировали антидепрессивный ответ – мыши больше боролись, чтобы избежать стрессора. Они отмечают, что это согласуется с эффектами быстродействующего антидепрессанта кетамина, который аналогичным образом блокирует глутамат.
Хотя оптогенетика дает представление о быстрых антидепрессантных механизмах, этот метод не подходит для лечения депрессии у людей.
«Эти потрясающие демонстрации, что состояния, подобные депрессии, могут быть буквально включены и выключены, подчеркивают, что контекст – тип и интенсивность стресса – играет ключевую роль в работе нейронов и задействованной цепи», – сказал директор NIMH Томас Р. Инсел, доктор медицины «Эти новые , точные выключатели продвигают наше понимание того, как специфические пути мозга регулируют поведение ».