Транспозируемые элементы представляют собой мобильные нити ДНК, которые вставляются в хромосомы с наиболее вредными последствиями. Клетки пытаются удержать их в закрытом состоянии, но в новом исследовании исследователи из Университета Брауна сообщают, что стареющие клетки теряют способность поддерживать этот контроль. Результатом может быть дальнейшее снижение здоровья стареющих клеток и стареющих органов, которые они составляют.
Даже в нашей ДНК нет убежища от мошенников, которые охотятся на пожилых людей. Паразитические нити генетического материала, называемые транспозиционными элементами – транспозонами, скрываются в наших хромосомах, которые способны разрушить геномный хаос. Клетки развили способы защитить себя, но в новом исследовании исследователи из Университета Брауна описывают, как клетки теряют эту способность по мере старения, что может привести к снижению их функции и здоровья.
Барбара МакКлинток, удостоенная Нобелевской премии в 1983 году, сделала первоначальное открытие транспозонов в кукурузе. С тех пор ученые обнаружили случаи, когда хаос, который они приносят, может иметь долгосрочные выгоды за счет увеличения генетического разнообразия в организмах, но в большинстве случаев хаос деградирует клеточную функцию, например, разрушая полезные гены.
«Ячейка действительно пытается сохранить эти вещи спокойно и сохранить эти вещи в своем геноме», – сказал Джон Седиви, профессор медицинской науки в Отделе молекулярной биологии, клеточной биологии и биохимии, и старший автор нового исследования, опубликованного в Интернете в журнале Aging Cell. «Кажется, мы едва побеждаем в этой войне с высокими ставками, учитывая, что эти молекулярные паразиты составляют более 40 процентов наших геномов».
Клетки пытаются зажать транспозоны путем намотки и упаковки богатых транспозонами областей генома вокруг маленьких шариков белка, называемых нуклеосомами. Это ограничивающее устройство называется гетерохроматином, и ДНК, которая попадает в такую плотную тюрьму гетерохроматина, не может быть расшифрована и экспрессирована.
Однако исследование показало, что тщательное поддержание системы гетерохроматиновой тюрьмы – игра более молодой клетки.
«Совершенно ясно, что хроматин сильно изменяется со старением», – сказал Седивы.
Что Sedivy, ведущий автор Марко Де Чекко и их соавторы, измеренные в нескольких экспериментах, заключались в том, что молодые и spry клетки отчетливо поддерживают открытые «эухроматиновые» образования в регионах, где расположены основные гены и закрыты «гетерохроматиновые» образования вокруг областей с активными переносимыми элементами и несколько желательных генов.
Похоже, что различие носило старение или стареющие клетки. В наблюдениях хроматин, который когда-то был открытым, как правило, становился более закрытым и хроматин, который когда-то был закрыт, как правило, становился более открытым.
Работа с вычислительным биологом Никола Неретти, доцентом биологии, Седивым и Де Чекко, провела анализ этих различий в геноме. Команда экстрагировала, а затем секвенировала ДНК из молодых и стареющих человеческих фибробластных клеток с использованием техники под названием FAIRE. По сути, FAIRE использует химические вещества, такие как формальдегид, для отделения ДНК, которая свободно упакована в эухроматин из ДНК, которая более плотно закрыта в гетерохроматине.
Затем ученые сравнили ДНК, которая поступала из открытых или закрытых образований хроматина в молодых и стареющих клетках.
«Учитывая, что наши геномы содержат более миллиона копий перемещаемых элементов и что они очень похожи друг на друга, отслеживание всего этого хаоса нелегко», – сказал Неретти. «Вычислительно говоря, это кошмар».
Но Седивы сказал, что результаты были достойны усилий. В своем исследовании они не только обнаружили, что блокировка хроматина ломается, но также и то, что недавно освобожденные транспозоны в полной мере пользуются преимуществами.
«Я был очень удивлен, увидев, что в первую очередь эти транспонируемые элементы начинают выражаться и что они фактически начинают перемещаться [в другие регионы в геноме]», – сказал Седивы. «Это действительно потрясающая вещь».
Как плохо и как его остановить?
Что не ясно из исследования, так это значимость ущерба, который подвержены клеткам от перегружаемого элемента джейлбрейка и, как следствие, распространения генетических преступлений. Это зависит от времени, которое команда Седивы измеряла только в приблизительных условиях.
«Действительно ли перенос действительно вреден для организма, или это происходит так поздно, что к этому моменту организм уже накапливал столько возрастных повреждений?» – спросил он. «Тогда, может быть, это дополнительное оскорбление транспозиции не будет иметь большого значения».
Вопрос имеет значение, говорит Седивы, потому что наркотики могут подавлять транспозоны в клетках старения. Практически все транспозоны, вызывающие озабоченность у млекопитающих, являются так называемыми «ретротранспозонами», потому что они используют РНК и фермент для копирования самих себя. Некоторые ВИЧ-препараты работают этими ферментами, называемыми «обратными транскриптазами». Примечательно, что Седиви сказал, что обратная транскриптаза основных ретротранспозонов человека, называемая «L1», была продемонстрирована исследователями как ингибируемая некоторыми лекарствами, широко используемыми в клинике.
«Перспективы приступить к существующей медикаментозной терапии – это то, что нам действительно нужно серьезно задуматься», – сказал он. «Мы определенно будем проверять это, и в будущем, при необходимости, мы также должны иметь возможность разрабатывать новые препараты, которые очень специфичны для L1».
Конечный успех обеспечит способ восстановления порядка в клетках и предотвратит, по крайней мере, некоторые молекулярные разрушения в возрасте.
В дополнение к Sedivy, De Cecco и Neretti, другими авторами на бумаге являются Стивен Крискон, Эдвард Пекхэм, Сара Хиленмейер, Элиза Хамм, Джайаменакши Маниваннан, Абигайль Петерсон и Джилл Крейлинг.
Национальный институт по проблемам старения (гранты R37 AG016694, K25 AG028753, K01 AG039410) обеспечил первичное финансирование исследований. Sedivy также был поддержан Медицинским Фондом Гленна. Исследователи выполнили свое высокопроизводительное секвенирование в Genomics Core Facility в лабораториях Brown для молекулярной медицины.